Als zoon van Kaapverdische ouders groeide David op in Rotterdam. Hij begon met voetballen bij Activitas. Na slechts één jaartje stopte hij er al mee. Zijn vriendjes mochten naar de E'tjes, terwijl de kleine Mendes da Silva nog te jong was en bij de F-pupillen moest blijven. Vervolgens voetbalde hij op straat met wat buurtgenootjes, totdat zijn vader hem op achtjarige leeftijd inschreef bij Sparta. Hij begon in de D-4 en degradeerde nooit meer uit de hoogste jeugdelftallen. Sparta werd en is nog steeds een deel van zijn leven.

Mendes da Silva debuteert dan ook bij Sparta op 16-jarige leeftijd in het betaalde voetbal en insiders zien hem als een erg groot talent. Newcastle United meldt zich bij Sparta, biedt miljoenen Euro´s, maar de Rotterdammers willen Mendes da Silva niet laten gaan. In december 2002 trekt Ajax bij Sparta aan de bel. De Amsterdammers willen Mendes da Silva graag van Sparta overnemen. De Amsterdammers huren da Silva voor de rest van het seizoen 2002-2003 om hem beter te leren kennen. Door blessures komt de middenvelder echter niet aan spelen toe en keert uiteindelijk teleurgesteld naar Sparta terug.
Rond dat tijdstip duiken er ook verhalen op dat Mendes da Silva een problematisch karakter heeft en dat hij niet leeft voor het voetbal. De dan pas 21-jarige speler reageert verbaasd op deze beschuldigingen en probeert zijn beste beentje voor te zetten. In het seizoen 2003-2004 speelt Mendes da Silva in alle competitiewedstrijden voor Sparta en staat aan de basis van het succes in het bekertoernooi. Sparta wordt in dat toernooi in de halve finale door FC Utrecht uitgeschakeld.

Mendes da Silva besluit na afloop van dat seizoen dat het beter is dat hij bij Sparta vertrekt. Eindelijk krijgt hij zijn transfer: enkele dagen na de start van het seizoen 2004-2005 contracteert NAC de multifunctionele speler voor slechts 50.000 euro. Een koopje voor een speler met de klasse die Mendes da Silva absoluut heeft.
Bij NAC liep het toch niet zoals iedereen gehoopt had. Het elftal draaide niet goed en zakte in het seizoen 2005-2006 zelfs zo diep dat het via de nacompetitie het vege lijf wist te redden. David kon het zwalkende elftal ook niet op sleeptouw nemen, iets wat menigeen wél had verwacht.

Toch toonden verscheidene clubs belangstelling voor Mendes. Het was uiteindelijk het AZ van Louis van Gaal dat de middenvelder voor 5 jaar wist te binden. Naar verluidt voor 3,5 miljoen euro, waarvan een gedeelte naar Sparta ging, speelt David Mendes da Silva met 69 officiële wedstrijden voor de geelzwarten op zijn naam, vanaf het seizoen 2006-2007 in het nieuwe onderkomen in Alkmaar, het DSB Stadion.

Bij AZ gaat het voortvarend. Mendes is een vaste waarde voor het elftal dat lekker bovenin meedraait. Zijn goede optreden in de kaasstad is niet onopgemerkt gebleven bij bondscoach Marco van Basten. David maakte op 7 februari 2007 zijn debuut voor Oranje in de vriendschappelijke wedstrijd tegen Rusland.

In juli 2010 verhuist Mendes da Silva naar Oostenrijk, waar hij een driejarig contract heeft getekend bij Red Bull Salzburg.